L'histoire du cancer - la thérapie cellulaire
T CAR
Par le Dr Hue-Tran Hornig-Do.
La thérapie T CAR : un changement de donne dans la lutte contre le cancer
Les parents de Philipp se souviennent encore du jour noir où leur fils a reçu le diagnostic de leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) à cellules B, la forme la plus courante de cancer chez l'enfant. "C'était pendant les vacances d'été, juste après que Philipp ait eu 12 ans. Nous étions malheureux mais nous essayions d'être optimistes. Après tout, la leucémie lymphoblastique aiguë a l'un des taux de guérison les plus élevés parmi les cancers de l'enfant", se souvient le père de Philipp.
Peu après le diagnostic, Philipp a commencé une chimiothérapie et le lymphome a disparu. Mais au cours des trois années suivantes, le cancer est revenu trois fois. "Une autre chimiothérapie plus forte n'a pas pu arrêter le cancer, pas plus que la radiothérapie, puis une greffe de moelle osseuse. Nous ne savions pas quoi faire et nous étions complètement anéantis", résume la mère de Philipp en évoquant les trois dernières années douloureuses de traitement, au bord du désespoir. C'est à ce moment-là que les médecins de Philipp ont réalisé qu'il pouvait bénéficier d'un nouveau traitement appelé thérapie par cellules T CAR. Ce traitement a changé la vie de Philipp. Aujourd'hui, trois ans après la perfusion de cellules T CAR, Philipp n'a toujours pas de cancer et a pu commencer ses études à l'université.
Qu'est-ce que la thérapie par cellules T CAR et comment fonctionne-t-elle ?
Les cellules T CAR (pour Chimeric Antigen Receptor) sont une forme de thérapie cellulaire qui a obtenu des résultats exceptionnels chez certains patients.1 Les bases du développement de la thérapie par cellules T CAR avaient déjà été posées avec la découverte de la greffe de moelle osseuse, où, pour la première fois, des cellules vivantes ont été perfusées à des patients atteints de cancer du sang pour attaquer le cancer. Dans le cas de la thérapie par cellules T CAR, ce sont des globules blancs spécialement modifiés, appelés cellules T, qui ont été utilisés.
Dès les années 1900, les chercheurs savaient déjà que les lymphocytes T peuvent traquer et tuer les cellules anormales, y compris les cellules cancéreuses. Cependant, pour diverses raisons, les lymphocytes T ne reconnaissent pas toujours les cellules cancéreuses ou ne les attaquent pas complètement, ce qui peut permettre aux tumeurs de proliférer et de se propager. Pour surmonter ce problème, les cellules T ont besoin d'un signal" qui les mène aux tumeurs. Ainsi, les anticorps agissant comme une sorte de "signal" sont devenus un outil scientifique et médical précieux. Les anticorps sont des protéines utilisées par le système immunitaire pour neutraliser les agents pathogènes.
Les cellules T CAR possèdent un fragment de l'anticorps qui leur permet de se lier à la tumeur. Le premier récepteur d'antigène chimérique (CAR) a été mis au point en 1987. L'ADN codant pour ce récepteur a été implanté dans des lymphocytes T. Une fois que le CAR se lie à la cellule tumorale, les cellules T CAR se multiplient et la tuent, contribuant ainsi à éliminer la tumeur de l'organisme.2 Il est important de noter que les cellules T CAR restent dans l'organisme pendant des années, jouant le rôle de "sentinelles" pour appeler d'autres cellules T CAR lorsque cela est nécessaire pour détruire les cellules tumorales dispersées.
Approbations de thérapies à base de cellules T CAR
En 2011, des résultats prometteurs ont été rapportés chez des enfants et des adultes atteints de LAL. Près de 90 % des patients atteints de LAL ont présenté une réponse complète et rapide. Cependant, il a fallu attendre encore six ans avant que le Kymriah soit approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) américaine pour le traitement des enfants et des jeunes adultes atteints de LAL.3 Depuis, six thérapies à cellules T CAR ont reçu une large approbation de la FDA pour traiter plusieurs types de cancer (tableau 1)4.
Thérapie par cellules T CAR | Substance active | Type de cancer | Fabricant |
|---|---|---|---|
Kymriah | tisagenlecleucel | Relapsed/refractory B-cell acute lymphoblastic leukaemia (ALL) Relapsed/refractory large B cell lymphoma Relapsed/refractory follicular lymphoma | Novartis |
Yescarta | axicabtagene ciloleucel | Relapsed/refractory large B cell lymphoma | Gilead |
Tecartus | brexucabtagene autoleucel | Relapsed/refractory mantle cell lymphoma | Gilead |
Breyanzi | lisocabtagene maraleucel | Relapsed/refractory large B cell lymphoma | Bristol Myers Squibb |
Abecma | idecabtagene vicleucel | Relapsed/refractory multiple myeloma | Bristol Myers Squibb |
Carvykti | ciltacabtagene autoleucel | Relapsed/refractory multiple myeloma | Janssen Pharmaceutical Companies |
Effets secondaires
Des effets secondaires graves, comme le syndrome de libération de cytokines (SRC) et la neurotoxicité, peuvent survenir au cours du traitement.5 Par conséquent, la thérapie par cellules T CAR doit être administrée dans un centre médical et les patients doivent être étroitement surveillés pendant plusieurs semaines après la perfusion de cellules T CAR. Le SRC peut provoquer des fièvres dangereusement élevées, une fatigue extrême, des difficultés respiratoires et une pression artérielle très basse. La neurotoxicité peut entraîner des effets secondaires tels qu'un gonflement du cerveau, une confusion, des convulsions, des maux de tête sévères et parfois des hallucinations. Les centres expérimentés ont appris à reconnaître et à traiter rapidement les effets secondaires.
Comment fabriquer des cellules T CAR ?
Le traitement commence par le prélèvement d'un échantillon des cellules T d'un patient dans son sang. Les cellules T isolées sont envoyées dans un laboratoire où elles sont génétiquement modifiées pour exprimer les récepteurs d'antigènes chimériques à leur surface. Les cellules T modifiées sont développées pendant plusieurs semaines et renvoyées à l'hôpital. Avant la perfusion de cellules T CAR, le patient doit suivre une courte chimiothérapie pour éliminer les globules blancs existants. Lorsque ces cellules T CAR sont réinjectées au patient, elles identifient et attaquent les cellules cancéreuses dans tout l'organisme.
Recherche et avenir de la thérapie par cellules T CAR
Pour rendre la thérapie par cellules T CAR plus efficace, les chercheurs travaillent sur des cibles multiples, ce qui conduit à de nouveaux modèles de CAR où l'on inclut un double ciblage, voire un triple ciblage des protéines à la surface des cellules tumorales.6 Outre l'amélioration de l'efficacité, les chercheurs cherchent à accélérer la fabrication des cellules T CAR afin d'élargir leur disponibilité. Une approche prometteuse consiste à utiliser des cellules T CAR allogéniques ou prêtes à l'emploi" au lieu des propres cellules du patient.7 Les produits prêts à l'emploi qui ont été génétiquement modifiés pour minimiser le risque de rejet ou de réaction du greffon contre l'hôte peuvent être administrés rapidement et sont également disponibles pour les patients qui ne peuvent pas obtenir leurs propres cellules corporelles en qualité ou en quantité suffisante.
Le réseau Fisher Scientific offre un portefeuille complet de fournitures de confiance, notamment des milieux de culture et des réactifs prêts à l'emploi, des produits pour l'isolement, la modification et l'expansion des cellules, ainsi que des ressources pour la purification, la filtration, la cryoconservation et plus encore. Quel que soit le stade de la recherche, du développement ou de la fabrication, nous sommes là pour soutenir nos clients en tant que partenaire fiable. Travaillons ensemble pour concrétiser l'espoir au bénéfice des patients.
Références
1. June, C. H., O’Connor, R. S., Kawalekar, O. U., Ghassemi, S. & Milone, M. C. C. A. R. T cell immunotherapy for human cancer. Science. 359, 1361–1365 (2018).
2. Sadelain, M., Brentjens, R. & Rivière, I. The basic principles of chimeric antigen receptor design. Cancer Discov. 3, 388–398 (2013).
3. Maude, S. L. et al. Tisagenlecleucel in children and young adults with B-cell lymphoblastic leukemia. N. Engl. J. Med. 378, 439–448 (2018).
4. Albinger, N., Hartmann, J. & Ullrich, E. Current status and perspective of CAR-T and CAR-NK cell therapy trials in Germany. Gene Ther 28, 513–527 (2021).
5. Sterner, R.C., Sterner, R.M. CAR-T cell therapy: current limitations and potential strategies. Blood Cancer J. 11, 69 (2021).
6. Huang, R., Li, X., He, Y. et al. Recent advances in CAR-T cell engineering. J Hematol Oncol. 13, 86 (2020).
7. Depil, S., Duchateau, P., Grupp, S.A. et al. ‘Off-the-shelf’ allogeneic CAR T cells: development and challenges. Nat Rev Drug Discov. 19, 185-199 (2020).
