Les protéines antivirales ancestrales peuvent protéger contre les infections

Par Gina Wynn.

Nous pouvons remercier nos ancêtres pour bon nombre de nos traits physiques hérités, notamment la couleur des yeux, la taille et le teint. Désormais, nous pouvons ajouter l’immunité aux infections virales à cette liste, selon une récente étude de l’Université Cornell.

Lors de l’examen de cellules humaines cultivées en laboratoire, les chercheurs ont découvert que les protéines de l’ancien ADN viral étaient transmises par nos ancêtres. Ces rétrovirus endogènes humains (HERV) peuvent fournir une immunité en empêchant les virus modernes de pénétrer dans les cellules qui pourraient devenir des hôtes. De précédentes études ont déjà documenté cet événement chez des souris, des poulets, des chats, des moutons et d’autres primates.

"Les résultats montrent que dans le génome humain, nous avons un réservoir de protéines ayant le potentiel de bloquer un large éventail de virus", a déclaré Cédric Feschotte, membre de l’équipe de recherche, professeur de Cornell de biologie moléculaire et de génétique, comme indiqué dans l’article Cornell Chronicle“Ancient viral DNA in human genome guards against infections.”

L’ancien étudiant diplômé de Feschotte, John Frank, PhD, qui est maintenant chercheur postdoctoral à l’Université de Yale, a été le premier auteur de l’étude. Les conclusions du groupe ont été publiées dans l’article Science“Evolution and Antiviral Activity of a Human Protein of Retroviral Origin."

Un pool de protéines protectrices

Des recherches plus poussées pourraient mener à la découverte de protéines antivirales qui pourraient aider à mettre au point des traitements qui n’entraînent pas d’effets secondaires auto-immuns. Puisque les protéines sont déjà incorporées dans l’ADN humain, elles ne sont pas considérées comme étrangères à l’organisme et ne provoquent pas de réponse immunitaire.

Environ 8 % de l’ADN du génome humain est constitué d’HERV, soit au moins quatre fois la quantité d’ADN des gènes codant pour les protéines. Notre génome pourrait héberger un vaste système de défense avec des implications importantes pour les soins de santé.

Obtention d’un accès génomique

Les virus, sous la forme de provirus, peuvent introduire leur ARN dans une cellule hôte, où il est converti en ADN et intégré dans le génome de l’hôte. La cellule détournée suit alors les instructions génétiques du virus pour la répliquer. Si cela se produit dans les cellules germinales ou reproductrices, l’ADN viral devient une partie permanente du code génétique et est transmis à travers les générations.

Les HERV sont des preuves de virus qui se sont fixés dans le génome humain il y a des millions d’années. Ce sont les vestiges des innombrables pandémies auxquelles les humains ont été exposés tout au long de l’histoire. Les scientifiques pensent que ces virus étaient répandus dans les populations humaines anciennes puisqu’ils ont également été trouvés dans les génomes des chimpanzés, des gorilles et d’autres primates, selon l’article d’Aidan Burn paru dans Scientific American“How the Ancient Viral DNA in Our Genome Affects Disease and Development.”

"Les résultats montrent que dans le génome humain, nous avons un réservoir de protéines qui ont le potentiel de bloquer une large gamme de virus."

La clé de l’entrée

Pour pénétrer dans une cellule, un virus doit d’abord être admis par une protéine d’enveloppe virale ou “Spike”. La protéine d’enveloppe se lie à un récepteur à la surface de la cellule, comme une clé dans une serrure, et ouvre la cellule pour accueillir le virus. Pour leur étude, John Frank et son équipe ont utilisé la génomique computationnelle pour scanner le génome humain afin de trouver des protéines d’enveloppe virale qu’ils pourraient étudier.

Après avoir catalogué les séquences codantes potentielles de la protéine d’enveloppe rétrovirale qui conservaient potentiellement l’activité de liaison au récepteur, ils ont identifié les gènes exprimant activement les produits géniques d’enveloppe rétrovirale. L’équipe a trouvé des preuves évidentes d’expression dans les cellules embryonnaires et germinales précoces. Ils ont également noté un sous-ensemble de protéines antivirales exprimées dans les cellules immunitaires lors de l’infection.

Test avec la protéine Suppressyn

Pour tester la sensibilité de différents types de cellules à l’infection virale, le groupe s’est concentré sur la protéine Suppressyn (SUPYN), une protéine d’enveloppe antivirale qui est connue pour se lier au récepteur alanine-sérine-cystéine transporteur 2 (ASCT2). La SUPYN est répandue dans le développement embryonnaire humain très précoce et les cellules placentaires, et le récepteur ASCT2 est la passerelle cellulaire pour les rétrovirus de type D.

Les cellules placentaires étant fréquemment ciblées par des virus, John Frank et ses collègues ont expérimenté l’exposition de cellules humaines de type placentaire au RD114, un rétrovirus de type D qui infecte généralement les chats domestiques et d’autres félins. Même si d’autres types de cellules humaines n’exprimant pas la SUPYN ont été facilement infectés, les cellules souches placentaires et embryonnaires qui exprimaient la SUPYN n’ont pas été affectées par le virus. Lorsque l’équipe a retiré la SUPYN des cellules, elles ont été infectées par RD114. Lorsque la SUPYN a été réintroduite, la résistance virale est revenue.

John Frank et ses collègues ont poussé leur expérimentation un peu plus loin et ont introduit la SUPYN dans des cellules rénales embryonnaires qui ne l’expriment généralement pas. Normalement, les cellules sont sensibles au RD114, mais avec la SUPYN ajoutée, elles étaient résistantes au virus.

Analyse des infections

Ces résultats démontrent comment une protéine rétrovirale humaine peut empêcher les virus d’entrer dans les cellules en utilisant des protéines d’enveloppe antivirales pour bloquer les récepteurs cellulaires. Ils permettent de comprendre comment les anciens rétrovirus du génome humain peuvent protéger les embryons en développement contre l’infection par des virus apparentés. Feschotte espère étudier d’autres protéines dérivées de l’enveloppe dans le génome humain pour voir si elles ont le même effet antiviral sur les cellules, selon l’article de Cornell Chronicle.

Repousser l’enveloppe

Dans une étude similaire menée en 2017, les chercheurs ont recréé une protéine d’enveloppe qui a aidé le virus HERV-T à infecter les cellules humaines en se liant au récepteur du transporteur monocarboxylate 1 (MCT1). Daniel Blanco-Melo, Ph. D., de l’Université Rockefeller à New York et ses collègues ont publié leurs résultats dans l’article d’eLife“Co-option of an endogenous retrovirus envelope for host defense in hominid ancestors.”

Le rétrovirus HERV-T s’est répandu parmi nos ancêtres primates pendant environ 25 millions d’années et s’est éteint il y a environ 11 millions d’années. En analysant les restes génétiques de HERV-T dans les génomes d’humains et de primates apparentés, l’équipe a pu recréer la protéine d’enveloppe ancHTenv.

L’analyse du groupe a montré que le provirus HERV-T dans les génomes d’hominidés comprend un gène env (hsaHTenv) qui a été préservé de manière unique. Après une étude plus approfondie, ils ont découvert que hsaHTenv causait la déplétion du récepteur MCT1. Puisque le récepteur MCT1 n’était pas disponible pour interagir avec la protéine d’enveloppe ancHTenv, HERV-T n’a pas pu pénétrer dans les cellules et elles n’ont pas été infectées par le virus. Ces résultats illustrent davantage l’importance de la relation enveloppe / récepteur dans la transmission virale.

Aide de nos ancêtres

Dans ces deux études, il a été démontré que les paires de protéines d’enveloppe virale et de récepteurs associées aux HERV dans notre ADN ancestral affectent l’immunité aux virus anciens. Les résultats des deux études ont démontré que l’absence de l’enveloppe virale ou du récepteur empêchait les virus de pénétrer et de se reproduire dans les cellules.

Ces résultats peuvent avoir des implications majeures pour les chercheurs qui testent et développent des traitements de maladies, en particulier pour le VIH et d’autres virus s’intégrant dans l’ADN des cellules hôtes, certains cancers et d’éventuelles pandémies futures.

Gina Wynn est une rédactrice de Thermo Fisher Scientific.